蛋白质折叠

蛋白质折叠简介

蛋白质折叠是一个蛋白质链获得其本土三维结构的过程。这是分子生物学、生物化学和结构生物学的基本方面。蛋白质的形状很重要，因为它决定了蛋白质的功能。如果蛋白质没有折叠成正确的形状，它就不能正常工作，会导致阿尔茨海默病、帕金森病和囊性纤维化等疾病。

蛋白质结构的基础知识

蛋白质由长链，通常由50到2000个氨基酸组成。氨基酸的序列由蛋白质的一级结构定义，并由相应的基因编码。

一级结构

蛋白质的一级结构是氨基酸的线性序列。它由称为肽键的共价键连接在一起。一个例子可以表示如下：

Ala-Gly-Ser-Val-Pro-Leu

在这个序列中，每个三字母代码代表一个氨基酸，破折号表示将它们连接在一起的肽键。

二级结构

二级结构指的是由于主链原子之间的相互作用而在多肽内形成的局部折叠结构。最常见的二级结构是α螺旋和β折叠片。

α螺旋：一种右手螺旋结构，由关键原子之间的氢键形成，通常每四个氨基酸一次。
β折叠片：一种片状结构，由侧向连接的至少两个或三个主链氢键的β链组成。

β折叠片中的氢键模式如下所示：

三级结构

三级结构是单个蛋白质分子的整体三维结构；二级结构之间的空间关系。这个结构层次由氨基酸侧链（R基团）之间的相互作用决定：

• 疏水相互作用
• 氢键
• 二硫键
• 范德华力

这是一个多肽链折叠成典型球状蛋白的例子：

四级结构

四级结构是由几个蛋白质分子（多肽链）形成的结构，通常被称为蛋白质亚基，作为一个单一的蛋白质复合物运作。

驱动蛋白质折叠的力量

蛋白质折叠主要由生化相互作用驱动：

• 疏水相互作用，使结构坍塌以尽量减少与水的接触。
• 氢键通过在氢和电偶极子之间形成键来稳定折叠蛋白质。
• 范德华力，即紧密间隔的原子之间的弱吸引力。
• 二硫键，稳定折叠结构的共价键。

蛋白质折叠路径

蛋白质通过多种路径来折叠到其功能形式。这些路径包括快速坍塌成熔融球状体状态，然后缓慢搜索以找到本土结构。这些步骤可以总结如下：

1. 二级结构的形成：α螺旋和β折叠片
2. 快速坍塌到更密集的状态：熔融球状体
3. 通过各种中间状态达到原始状态

分子伴侣与蛋白质折叠

分子伴侣是帮助其他蛋白质正确折叠的蛋白质。它们有助于防止错误折叠和可能导致细胞毒性的聚集。例子包括Hsp60s、Hsp70s和伴侣素。

蛋白质错误折叠与疾病

蛋白质错误折叠或错误折叠可能引起疾病。错误折叠的蛋白质可能聚集成有毒形式。一些由蛋白质错误折叠导致的疾病包括：

• 阿尔茨海默病：错误折叠的淀粉样β肽聚集形成斑块。
• 帕金森病：错误折叠的α-突触核蛋白引起聚集。
• 囊性纤维化：单一苯丙氨酸的缺失引发CFTR蛋白的错误折叠。

热力学与蛋白质折叠

在生理条件下，折叠过程通常是热力学上有利的。它可以由以下方程表示：

ΔG = ΔH – TΔS

其中ΔG是吉布斯自由能的变化，ΔH是焓的变化，T是温度，ΔS是熵的变化。蛋白质的本土折叠状态通常被认为具有最低的吉布斯自由能。

开创性研究与未来方向

蛋白质折叠的早期研究由克里斯蒂安·安芬森领导，他认为折叠蛋白质所需的所有信息都包含在其氨基酸序列中。他对核糖核酸酶A的著名实验得出了这一结论，成为未来研究的基础。

新的计算模型如AlphaFold已经革新了我们预测蛋白质结构的能力，其准确性令人惊讶，这可能有助于理解复杂疾病和药物发现。

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